编者按：近日，《改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物临床应用中国专家建议》[1]（后简称《中国专家建议》）正式发布。这是由葛均波院士和霍勇教授发起并组织了中国心血管病学、内分泌学、肾脏病学和神经病学多学科顶尖专家组成的工作组，经过全面复习文献，仔细分析反复研究讨论/争论，达成共识，而后字斟句酌地数十次易稿修改后定稿，并同时在《中国循环杂志》和《中华高血压杂志》刊发。该《中国专家建议》的目的是，强化全体临床医师在临床实践中对2型糖尿病（T2DM）患者的心血管和肾脏保护理念，及早启动并长期维持能够改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物治疗，明确其在临床实践中的合理定位和使用注意事项。其中，钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）作为一线治疗药物选择而备受关注。为帮助临床医生理解《专家建议》精髓并将其付诸实践，本文特摘取部分重点内容进行解读。

 

 

　　一、 SGLT2i降糖有效、安全，稳居二联甚或一线治疗地位

 

　　2018年以来，在美国糖尿病协会（ADA）、美国临床内分泌协会（AACE）联合美国内分泌学会（ACE）、ADA联合欧洲糖尿病研究学会（EASD）以及美国心脏病学会（ACC）等分别发布的关于T2DM管理指南和共识[2-5]中，对T2DM合并ASCVD或心血管高危风险的患者，SGLT2i和胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）已被列为T2DM二线治疗选择之一。2019年欧洲心脏病学会（ESC）和EASD联合发布的《糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南》[6]推荐中，SGLT2i和GLP-1RA的临床地位进一步提升，被列为治疗T2DM合并ASCVD或心血管高危、极高危的患者的首选药物之一。无论患者已经使用二甲双胍，均应立即启动或加用SGLT2i或GLP-1RA类药物。

 

　　对于T2DM合并确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或合并ASCVD危险因素、慢性肾脏疾病（CKD）的患者，《中国专家建议》作出了明确推荐：应该首先考虑选用已被证实具有改善心血管和肾脏结局的降糖药物（例如SGLT2i或GLP-1RA），并及早启动治疗。对已经在接受二甲双胍治疗的T2DM患者，亦须立即加用SGLT2i或GLP-1RA。对心力衰竭的患者，无论是否合并T2DM，建议新增SGLT2i作为基础治疗药物之一。

 

　　众所周知， SGLT2i是一类具有独特作用机制的新型降糖药物。《中国专家建议》也指出，SGLT2i通过抑制SGLT2，显著减少原尿中葡萄糖的重吸收（降低肾糖阈），增加尿糖排出，从而在一定程度上降低血糖，具有血糖水平依赖的降糖作用。研究显示，对于高基线糖化血红蛋白（HbA1c）的患者，SGLT2i恩格列净单药治疗显著降低糖化血红蛋白（HbA1c）高达1.45%。此外，SGLT2i的降糖作用呈现血糖水平依赖性，单用SGLT2i不会发生低血糖，确保了该类药物降糖的安全性。除非同时合用胰岛素或胰岛素促泌剂（如磺脲类和格列脲类药），临床应用中 SGLT2i极少导致低血糖。此外，SGLT2i还具有利尿、排钠、减轻体重、降低血压和减轻血管炎症的作用。

 

　　二、 SGLT2i心肾获益显著，循证医学证据充分

 

　　基于现有的心血管结局研究（CVOT）证据，部分SGLT2i药物能降低主要不良心血管事件（MACE）风险，减少蛋白尿，延缓糖尿病肾病的进展。这种有益作用主要体现在T2DM合并ASCVD患者身上，且不完全依赖于HbA1c降低。鉴于此，《中国专家建议》明确指出：

 

　　合并ASCVD的T2DM患者降糖药物首选SGLT2i（例如恩格列净等）或GLP-1 RA；

 

　　伴有ASCVD高危因素的T2DM患者降糖药物首选SGLT2i(例如恩格列净等)或GLP-1 RA。

 

　　心力衰竭[左心室射血分数（LVEF）<40%]合并T2DM患者降糖药物首选SGLT2i（例如恩格列净等）；

 

　　CKD合并T2DM患者降糖药物首选SGLT2i[例如恩格列净等，适用于eGFR≥45 ml/（min·1.73 m2）者，密切随访下可用于eGFR≥30 ml/（min·1.73 m2）者]或GLP-1 RA；

 

　　肥胖或超重合并T2DM患者降糖药物优先考虑SGLT2i（例如恩格列净等）或GLP-1 RA进行治疗。

 

　　《中国专家建议》的临床应用建议基于坚实的循证医学证据：

 

　　以EMPA-REG Outcomes研究[7-8]为例，这项随机、双盲、安慰剂对照研究共纳入42个国家590个研究中心的7020例心血管高危T2DM患者，在常规治疗基础上随机给予恩格列净10 mg、25 mg或安慰剂每天一次治疗，中位随访时间为3.1年。结果显示，对确诊ASCVD的T2DM患者，在完善的降糖药物和抗动脉粥样硬化及抗栓治疗基础上，恩格列净进一步显著降低3P-MACE（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）风险14%（P<0.05）（图1），降低心血管死亡风险38%（P<0.0001）（图2），降低全因死亡风险32%（P<0.0001），降低因心力衰竭住院风险35%（P=0.002）（图3），降低因心力衰竭住院或心血管死亡风险34%（P<0.001），降低因心力衰竭住院或因心力衰竭死亡风险39%（P<0.001）。

 

图1. 恩格列净显著降低3P-MACE风险

 

图2. 恩格列净显著降低心血管死亡风险

 

图3. 恩格列净显著降低因心衰住院风险

 

　　肾脏保护方面，EMPA-REG Outcomes研究显示，即使在充分的肾素—血管紧张素系统抑制剂基础上，恩格列净对T2DM患者具有极其显著的肾脏保护作用。与常规治疗联合安慰剂相比，恩格列净可显著降低肾病新发/恶化风险39%（P<0.001）（图4），显著降低血清肌酐倍增、起始肾脏替代治疗或因肾病死亡复合终点风险达46%（P<0.001）（图5）。进一步分析显示，恩格列净对中年、老年及高龄老年糖尿病患者均能降低肾病新发/进展的风险，不同年龄组患者（年龄<65、65~75和≥75岁）均有明显获益。该研究为恩格列净卓越的心血管和肾脏获益提供了有力的循证证据。恩格列净也成为第一个在心血管结局研究中被证实可降低心血管高危T2DM患者CVD风险，成为首个被批准具有CVD适应症的新型降糖药物。

 

图4. 恩格列净显著降低肾病新发/恶化风险

 

图5. 恩格列净显著降低肾脏复合终点风险

 

　　三、 结语

 

　　我国成人糖尿病患病率不断攀升，最新的流行病学数据显示，目前中国确诊的成人T2DM患者已经超过1.4亿，而T2DM合并ASCVD者约30%，合并CKD者超过35%。与此同时，中国成人高血压患者达2.5亿，其中高血压合并T2DM者约占20%；估计已经确诊的CVD和CKD患者超过1亿，其中半数合并T2DM。目前国民CVD死亡率为230/10万，中国2030健康规划提出了将CVD死亡率降低至190/10万的目标。对中国卫生健康工作来说，这是一个严峻的挑战，同时对每一位临床医师而言，这是使命，也是光荣而艰巨的任务。

 

　　为进一步提高中国临床医师对糖尿病的处理能力，改善糖尿病患者的心血管和肾脏结局， 2020版《改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物临床应用中国专家建议》应运而生。《中国专家建议》指出，在糖代谢调整药物的选择上，应该优先选择对心血管和肾脏具有明确临床获益证据的药物。恩格列净降糖疗效确切，且有明显的心肾获益等多重益处，可作为T2DM优选的降糖治疗。对合并ASCVD或伴有CVD危险因素的T2DM患者，恩格列净应该作为首选的基础治疗药物之一，及早使用，长期维持治疗，以降低患者的心、脑、肾并发症和死亡率，改善患者的生存质量，延长患者的寿命。

 

　　▼参考文献

 

　　1.《改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物临床应用中国专家建议》工作组. 改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物临床应用中国专家建议. 中国循环杂志， 2020， 35（3）：231-238.

　　2. American Diabetes Association. 9. Pharmacologic approaches to glycemic treatment: standards of medical care in diabetes-2020[J]. Diabetes Care， 2020. 43(Suppl 1): S98-S110. DOI: 10. 2337/dc20-s009.

　　3. Garber AJ， Abrahamson MJ， Barzilay JI， et al. Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm - 2020 executive summary [J]. Endocr Pract， 2020， 26(1): 107-139. DOI: 10. 4158/CS-2019-0472.

　　4. Buse JB， Wexler DJ， Tsapas A， et al. 2019 update to: management of hyperglycaemia in type 2 diabetes， 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD)[J]. Diabetologia， 2020， 63(2): 221-228. DOI: 10. 1007/s00125-019-05039-w.

　　5. Das SR， Everett BM， Birtcher KK， et al. 2018 ACC expert consensus decision pathway on novel therapies for cardiovascular risk reduction in patients with type 2 diabetes and atherosclerotic cardiovascular disease: a report of the American College of Cardiology Task Force on expert consensus decision pathways [J]. J Am Coll Cardiol， 2018， 72(24): 3200-3223. DOI: 10. 1016/j. jacc. 2018. 09. 020.

　　6. Cosentino F， Grant PJ， Aboyans V， et al. 2019 ESC guidelines on diabetes， pre-diabetes， and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD [J]. Eur Heart J， 2020， 41(2): 255-323. DOI: 10. 1093/eurheartj/ehz486.

　　7. Zinman B， Wanner C， Lachin JM， et al. Empagliflozin， cardiovascular outcomes， and mortality in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med， 2015， 373(22): 2117-2128. DOI: 10. 1056/NEJMoa1504720.

　　8. Wanner C， Inzucchi SE， Lachin JM， et al. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med， 2016， 375(4): 323- 334. DOI: 10. 1056/NEJMoa1515920.

 

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　　专家简介

 

 

　　李勇教授

 

　　复旦大学附属华山医院心血管内科，主任医师、教授。现任复旦大学医学院内科学教授、复旦大学附属华山医院内科学（心血管病学）主任医师、复旦大学博士研究生导师，复旦大学附属华山医院心内科副主任，华山医院心血管研究室主任。

 

　　学术团体任职：中国国家心血管病专家委员会委员、中国高血压联盟副主席、中华医学会心血管病分会高血压学组委员、中国医师协会高血压专业委员会常务委员、中国医师协会心力衰竭专业委员会常务委员、中国医师协会动脉粥样硬化工作委员会委员、中国医师协会心血管内科医师分会第一、二、三届委员会委员、上海医学会心血管病学会委员，高血压学组组长、Fellow，European Society of Cardiology （FESC，欧洲心脏病学会专家成员）

 

　　接受临床医学和临床心脏病学的完整而系统严格培训，从事临床内科/心血管病学医疗服务和科研工作35年，对常见内科疾病，以及各种心血管疾病的临床诊断和处理，尤其是对高血压、冠心病、心肌梗死、心律失常和心力衰竭等危急重症的临床救治具有丰富的临床经验。

 

　　作为中国首批获得GCP证书的临床医师，致力于心血管药物临床评价;中药与缺血心肌组织血管新生;心血管疾病临床及药物流行病研究。参与或主持完成多项国产和进口新药的临床研究以及国际多中心临床试验如VALUE、HEEAL研究等。主持多项国家卫生部资助课题，科技部支撑计划项目，国家自然科学基金项目，上海市自然科学基金重点项目等科研课题，发表学术论文100余篇，2011年荣获上海市科技进步一等奖，2018年荣获中华人民共和国科技进步二等奖。是中华高血压杂志，临床心血管病杂志，国际心血管杂志，中华心血管病杂志，中华老年病学杂志，中华内科学杂志等医学期刊的编委或审稿人。