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新策略:牛津疫苗宣告失败,试试“以毒攻毒”?
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 编辑:国际循环网 时间:2020/5/29 11:22:00    加入收藏
 关键字:牛津疫苗 
  新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情目前已成为国际关注的公共卫生紧急事件,世界卫生组织(WHO)于2020年3月11日宣布其为大流行。由于尚无针对这种新出现的新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的特异性抗病毒药物或疫苗,尽快开发安全有效的疫苗对于遏制大流行和预防新的病毒爆发至关重要。
 
  在这水深火热之际,却传来一个坏消息:
 
  曾声称最快今年9月即可投入使用的牛津疫苗,刚刚宣告研发失败。最新试验结果显示,注射了该疫苗的6只猕猴,全部感染新冠病毒!
 
 
  据悉,这款疫苗名为AZD1222,由牛津大学研发、阿斯利康获得生产授权。美国卫生部在美国总统特朗普的要求下同意为阿斯利康提供多达12亿美元的资金,以加快疫苗研发,并预定了3亿剂疫苗。
 
  牛津疫苗是之前全球所有在研疫苗中,最有希望的疫苗之一;其研究团队预估的量产面世时间,也是所有候选疫苗中最早的。
 
  就在前不久,牛津疫苗研发团队还公布了“重大进展”:6只猕猴接种疫苗后,免疫系统增强,全部在28天内产生抗体,并且疫苗没有产生副作用!换句话说,就是注射了疫苗,产生了抗体的猴子,再接触新冠病毒,依然和没注射疫苗的普通猴子一样,感染并出现明显症状!
 
 
  资料显示,牛津大学的这款疫苗为腺病毒载体疫苗。牛津大学在预印版网站BioRxiv上披的额疫苗相关动物实验数据结果显示,研究人员在所有广泛接触病毒的恒河猴的鼻分泌物样本中,均检测到了新冠病毒的核酸,且接种疫苗的实验组病毒载量与未接种疫苗的对照组没有区别,这意味着,疫苗并没能保护接种猴免受感染。
 
  有报道称,冠状病毒的变异性非常高,往往在刚要进入不同的测试阶段时,病毒就已经产生不同的变异,这使得疫苗和药物的研发更加困难,甚至在某些阶段还得从零开始。
 
  同时,研究人员发现,感染病毒七天后,有3只恒河猴在临床上表现出呼吸急促的症状。不过,对照组中有2只恒河猴出现了一定程度的间质性肺炎,实验组则全部没有。对此,爱丁堡大学免疫学和传染病学教授Eleanor Riley认为,如果在人类身上也能得到类似的结果,那么这种疫苗可能会对接种者提供部分的疾病保护,但不太可能减少在更广泛的群体中的传播。
 
  那么,这款在动物身上试验失败的疫苗,还应该继续在人类身上试验吗?诺丁汉大学病毒学教授Jonathan Ball表达了担忧:“牛津大学的疫苗不能阻止病毒传播。如果发生在人类身上,注射了疫苗也一样会感染。我真的认为,这项发现值得让相关团队对正在进行当中的人体实验进行紧急的重新评估。”
 
  尽管牛津疫苗研发失败,但还是希望其他正在研发的疫苗,能尽快有成功的好消息。同时,我们也在关注其他抗击病毒的可能路径。
 
  新冠疫苗研发新策略
 
  (1) 用另一种病毒来对抗新冠病毒
 
 
  由于COVID-19的爆发,卡迪夫大学的Alan Parker博士的许多实验室工作也不得不关闭。
 
  Parker博士的团队是做癌症研究的,他们正在研究如何让一种威胁对抗另一种威胁,并利用病毒摧毁癌细胞。
 
  Parker说:"我们感兴趣的是,在分子水平上,这些病毒是如何感染健康细胞并引发疾病的。通过了解它们是如何做到这一点的,你就可以开始重新设计病毒,让它能够捕获并摧毁癌细胞。"
 
  像许多在家里工作的其他科学家一样,他们想知道如何利用他们的技能来帮助研究这种病毒。Parke认为,他的实验室用于指导免疫系统识别癌细胞的方法也可以用于训练免疫系统识别和摧毁导致COVID-19地病毒。
 
  "我对团队说,你们知道,更有用的可能是我们设计腺病毒来表达冠状病毒抗原,并像使用疫苗一样使用它。"
 
  研究小组不再局限于肿瘤细胞,而是对腺病毒进行修饰,使其尽可能多地进入细胞,利用它们作为微型工厂来泵出冠状病毒抗原。虽然世界上许多实验室都使用腺病毒作为疫苗的基础,但Parker的实验室有一个关键的优势:冰柜里装满了数百种腺病毒,它们都略有不同。
 
  "我们知道我们有腺病毒,它们的功能很强大。我们不需要表达癌症抗原来帮助免疫系统识别和杀死癌细胞,我们只需要把肿瘤抗原变成病毒抗原,让身体识别和消灭进入体内的冠状病毒。我们认为,根据我们生产的其他东西的时间表,我们将需要大约两个月的时间才能生产出第一批用于评估的研究级疫苗。"
 
  这是一个令人兴奋的时间表。关键时刻之一将是给小鼠注射改良的腺病毒,看看免疫系统是否能做出反应,表明它已经准备好对抗COVID-19病毒。但是有一个大问题——老鼠不能被COVID-19感染。这意味着研究小组不能测试出小鼠的免疫反应是否真的能抵抗病毒。Parker知道下一步需要更多的合作。
 
  (2)基因编辑技术助力应对新冠病毒变异
 
  近期,哈佛医学院Pier Paolo Pandolfi团队在Cell Research在线发表题为“Virus against virus: a potential treatment for 2019-nCov (SARS-CoV-2) and other RNA viruses”的文章,表明用腺相关病毒(AAV)递送CRISPR/Cas13d系统基因编辑系统,可以编辑和清除新冠病毒,而且这一方法可以有效应对病毒可能出现的变异。
 
  该文章首次提出CRISPR/Cas13d系统可能是一种用于治疗和预防RNA病毒感染的直接,灵活和快速的新颖方法。在对患者进行治疗性应用之前,需要进一步的研究来确定该系统在消除动物模型中的SARS-CoV-2和其他病毒方面的安全性和有效性。
 
 
  SARS-CoV-2 RNA作为一种RNA病毒,变异速度较快。研究人员对来自中国,美国和澳大利亚的19例患者的SARS-CoV-2 RNA基因组的分析表明,这些病毒的序列存在差异(图1a)。这些差异主要是单核苷酸变异。图1b显示了一个单核苷酸变异的例子,该变异导致SARS-CoV-2的ORF8氨基酸62和84发生变化,这是一种与冠状病毒从蝙蝠向人类过渡有关的多肽。
 
  患者样本表明,SARS-CoV-2正在积极获得可能使其逃脱抗病毒药物的新突变。这对常规药物和疫苗的开发提出了严峻的挑战。
 
  研究人员已使用CRISPR/Cas13d技术在实验室中实施了一种灵活、高效的靶向RNA的方法,该系统可用于特异性靶向SARS-CoV-2 RNA基因组,从而限制其繁殖能力。为了功能上破坏病毒,研究人员同时靶向ORF1ab和S的引导RNA(gRNA),它们代表病毒的复制转录酶(ORF1ab)和Spike蛋白(S)。
 
  CRISPR/Cas13d是一种RNA导向,靶向RNA的CRISPR系统。为了切割SARS-CoV-2 RNA基因组,Cas13d蛋白和包含与病毒RNA基因组特异性互补的RNA。CRISPR/Cas13d系统的一个优势是其在设计指导RNA方面的灵活性,因为Cas13d的RNA靶向切割活性不依赖于特定相邻序列的存在。
 
  系统的这一独特功能满足了快速开发指导RNA的要求,以靶向可进化并可能逃脱传统药物的不同病毒变体。
 
分析来自不同国家感染患者的SARS-CoV-2病毒之间的基因组变异以及用于治疗SARS-CoV-2病毒感染并应对其演变的灵活CRISPR/Cas13d策略
 
  研究人员总共设计了10 333个sgRNA,以特异性靶向SARS-CoV-2病毒RNA基因组的10个肽编码区,而不会影响人类转录组(图1d)。由于其理想的安全性,腺相关病毒可以用作将Cas13d效应子传递给感染SARS-CoV-2的患者的载体。
 
  Cas13d效应器的小尺寸使其适合通过导向RNA阵列进行“多合一” AAV递送,从而使该系统更有效地用于病毒清除和耐药性预防。Cas13d的表达可由组织特异性启动子驱动,以实现感染器官的精确治疗。
 
  此外,AAV具有高度特异于肺的血清型,肺是被SARS-CoV-2感染的主要器官,因此可以用于CRISPR系统的靶向递送。
 
  参考文献:
 
  Tuan M. Nguyen, et al. Virus against virus: a potential treatment for 2019-nCov (SARS-CoV-2) and other RNA viruses. Cell Research (2020) 0:1–2;
 

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