编者按：近日，离岸人民币上演的汇率“过山车”令人心惊肉跳。人民币贬值了当然不好，但在中美“毛衣战”的背景下，似乎也不是那么可怕。其实，凡事都有两面性，药物也是双刃剑。就拿心血管医师最熟悉的抗血小板治疗药物来说，其防治心血管疾病的抗栓效果杠杠的，但提起消化道出血您怕了吗？其实，这种风险完全是可以防控的。本刊特邀北京大学第三医院宋志强教授从消化科专家角度为您支招！

 

 

　　不是所有消化道损伤都叫出血。损伤有深有浅，有轻有重。抗血小板药物引起损伤多数是较轻微的，出血属于少数。此外，从消化道损伤的具体机制来看，不同药物之间也存在着差异。例如，阿司匹林主要通过局部消化道黏膜刺激和全身前列腺素（PG）生成减少、从而对胃黏膜的保护作用减弱来影响消化道；而氯吡格雷并不直接损伤消化道黏膜，但可抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子，从而阻碍新生血管生成，阻碍已受损消化道黏膜的修复，影响溃疡愈合。

 

　　大量证据显示，阿司匹林引起胃肠道不良事件和出血发生率较低，每年1000例患者中发生小量消化道出血者约10例，发生消化道大出血仅1~2例（图1）。COMPASS、CHARISMA等CVD二级预防研究中，阿司匹林单药治疗胃肠道出血发生率仅0%~0.7%[1-2]。

 

图1. 阿司匹林引起胃肠道不良事件和出血发生率较低

 

　　二、几招轻松搞定：消化道出血完全可防可控

　　

　　出血尚未发生时：先下手为强，识别高危人群，及早预防干预

 

　　预防永远是上策。但并非所有人群都需要预防，阿司匹林在正常情况下引起消化道出血风险很低，但在高危人群中的出血风险明显升高。在出血尚未发生时，就需要临床医师的火眼金睛将高危人群识别出来。依据《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识（2012更新版）》，出血高危人群包括：高龄（≥70岁）；同时服用可能增加出血风险的药物（如联合使用NSAIDs/糖皮质激素以及联合使用抗血小板或抗凝药）；有消化性溃疡、胃肠道或其他部位出血病史；血小板减少，凝血功能障碍；重度肝病，慢性肾脏病4~5期；未治愈的幽门螺杆菌（Hp）感染；难以控制的高血压和低胆固醇血症（LDL-C<1.8 mmol/L）；以及其他出血高危因素，如吸烟、饮酒，药物剂量过大等[3]。

 

　　识别高危人群对于预防消化道损伤至关重要。从2018年的两项阿司匹林一级预防试验可以看出，是否识别高危人群对于消化道出血发生率有着严重影响。ARRIVE研究入组患者时排除了消化道出血高危者，明显消化道出血的发生率仅为0.3%[4]；而ASCEND研究包含所有消化道出血风险的患者，明显消化道出血的发生率则增加了5倍（1.7%）[5]。

 

　　这提示，大部分消化道出血可提前避免，应利用危险因素对高危患者进行筛查和防治。识别只是第一步，接下来就要及时给予防治措施。例如，对于Hp感染者应积极治疗以根除Hp；对于消化道出血高危人群，质子泵抑制剂（PPI）是预防抗血小板药物相关消化道损伤的首选药物。荟萃分析显示，消化道出血高风险患者应用低剂量阿司匹林联合PPI可降低消化道溃疡风险84%（P<0.00001），降低消化道出血风险73%（P<0.00001，图2）[6]。

 

图2. 对于消化道损伤高危人群，阿司匹林联合PPI显著降低损伤风险

 

　　此外，不同剂型抗血小板药物的正确服用对于预防消化道损害也很重要。以阿司匹林肠溶片为例，应在餐前或空腹时服用，以使药物快速通过胃部进入肠道，减少其在胃中停留时间，降低对胃黏膜的直接刺激作用。

　　

 

　　临床情况总是千变万化，你越不想发生的偏偏就发生了咋办？别急别慌，酌情处理，完全可控。若患者发生了胃肠道损伤，首先应判断是消化不良症状，还是发生了活动性出血，如果仅表现为消化不良症状，可不停用抗血小板药物而给予抑酸药；若明确发生消化道出血，是否停用抗血小板药物需权衡患者的血栓和出血风险。

 

　　以阿司匹林为例，若用于一级预防，当出血发生时应停用；若用于二级预防，则应视出血及单双抗情况而定。内镜下确定出血为高危时，单用小剂量阿司匹林者应停用，而双抗治疗时阿司匹林继续应用，停用二联抗血小板药物；出血为低危时，无论单抗或双抗均仍继续应用[7]。

 

　　对胃肠道出血患者首先进行对症处理，包括选择PPI、H2受体拮抗剂和黏膜保护剂；予以积极的液体复苏、输血和大剂量PPI静脉泵入等内科治疗。若情况允许，应在入院24~48小时内行急诊内镜检查及镜下止血治疗。

 

　　出血稳定后：尽快恢复抗血小板治疗，联用PPI是优选策略

 

　　在消化道出血经处理、病情稳定后，抗血小板策略又应如何呢？根据2015欧洲胃肠道内窥镜学会（ESGE）非静脉曲张性上消化道出血诊断及管理指南，抗血小板药物用于二级预防时，出血若为高危，内镜检查后3天恢复单抗治疗，双抗治疗中第二联恢复根据二次内镜检查结果决定；出血若为低危，无论单抗或双抗均仍继续应用[7]。

 

　　依据多国共识和循证证据，若服用阿司匹林出现胃肠道损伤，不宜替换为氯吡格雷，联用PPI是优选策略。《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识（2012更新版）》明确提出：对于溃疡复发高危患者，不建议氯吡格雷替代阿司匹林，而应给予阿司匹林和PPI联合治疗[3]。2018亚太地区非静脉曲张性消化道出血共识建议，高剂量口服PPI可用于预防再出血；在接受抗血小板药物治疗的高心血管栓塞风险患者中，抗栓药物应在止血后立即恢复。2017年《柳叶刀》文章支持有胃肠道出血史的75岁及以上抗血小板治疗患者联合使用PPI[8]。

 

　　多项研究证实，服用阿司匹林后发生消化道出血的患者，与换为氯吡格雷相比，继续阿司匹林并联合PPI可明显降低出血再发率（0.7% vs. 8.6%，P=0.001，图3）[9]，减少溃疡复发率（0% vs. 13.6%，P=0.0019）[10]。一项香港研究显示，止血处理后，恢复阿司匹林并联合PPI较停用阿司匹林明显降低患者全因死亡风险（P=0.005）[11]。

 

图3. 阿司匹林联合PPI较氯吡格雷明显降低出血再发率

 

　　结语

　　抗血小板药物相关的消化道损伤完全可防可控。首先，应以预防为主，积极识别高危人群并采取预防措施；其次，损伤发生时积极对症处理，权衡血栓和出血风险以决定是否暂时停用抗血小板药物；最后，消化道损伤处理后，应尽快恢复抗血小板治疗，阿司匹林联合PPI可带来明显获益。学会这几招，相信您对于抗血小板治疗的安全性信心一定能大大增强！

　　

　　专家简介

 

 

　　宋志强

　　博士，主任医师，副教授，硕士生导师

　　北京大学第三医院消化科医疗副主任

　　先后就读/工作于上海医科大学、北京协和医院、北京大学第三医院

　　在幽门螺杆菌感染及相关疾病、功能性胃肠病、小肠疾病及内镜等方面有较为深入的研究和诊治经验

　　主持/参与国家级/省部级课题10余项，发表各类文章50余篇，其中SCI文章20余篇，国内专利4项，多次在国际会议上荣获Young Investigator Award

 

　　北京市消化病学分会委员兼秘书、北京市消化病学分会青年委员会副主任委员、中华医学会消化病学分会青年委员会委员等

 

　　参考文献

　　1. Eikelboom JW， et al. N Engl J Med. 2017; 377(14): 1319-1330.

　　2. Bhatt DL， et al. N Engl J Med. 2006; 354(16): 1706-1717.

　　3. 抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组. 《中华内科杂志》. 2013; 52(3): 264-270.

　　4. Gaziano JM， et al. Lancet. 2018; 392(10152): 1036-1046.

　　5. ASCEND Study Collaborative Group， et al. N Engl J Med. 2018; 379(16): 1529-1539.

　　6. Mo C， et al. World J Gastroenterol. 2015; 21(17): 5382-5392.

　　7. Gralnek IM， et al. Endoscopy. 2015; 47(10): a1-a46.

　　8. Li L， et al. Lancet. 2017; 390(10093): 490-499.

　　9. Chan FK， et al. N Engl J Med. 2005; 352(3): 238-244.

　　10. Lai KC， et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006; 4(7): 860-865.

　　11. Sung JJ， et al. Ann Intern Med. 2010; 152(1):1-9.