低温治疗即以物理方法将患者体温降低到预期水平而达到治疗疾病的目的，其很早就被人类作为治疗疾病的一种方法。根据治疗温度的不同，又被分为深低温治疗、低温治疗、亚低温治疗等。
回顾低温治疗的发展，早至公元前1500－1400年，“西方医学奠基人”古希腊的希波克拉底的医学学校中，就有使用全身低温治疗破伤风；著名的解剖学家Claudius Galen曾经提倡用低温治疗疟疾；神医华佗(c. 200 A.D.)经常用石头槽给发热患者进行降温治疗。意大利医生Jerome Mercurialis (1530–1606)会利用冰冷的阿诺河泉水医治自己和患者的肾绞痛。
十七世纪以来，低温治疗不断在临床上得到应用，虽然有不少尝试，但并没有得到公众和医生的广泛接受，直至19世纪这种情况才稍有改善。
二十世纪三十年代，曾任美国神经外科学会主席的Temple Fay第一次使用全身低温治疗癌症和颅脑外伤。在他开始手术前也曾数周犹豫不决，除了对未知的恐惧，当时的生理学认为人类在体温低于95华氏度（即35℃）的环境下不可能长期生存。当时使用的局部降温手术器材及降温毯如下图所示。
局部降温手术器材及降温毯
Fay先后进行了多次低温治疗，都是为了克服癌症晚期的慢性疼痛，部分患者疗效极佳，同时疼痛缓解率高达95.7%，后来Fay还发明了各种局部降温的工具，在抗生素出现以前，这些方法一度成为治疗大脑炎、脑脓肿的常规治疗手段。
可惜的是，第二次世界大战期间，在纳粹集中营这些技术在没有麻醉的情况下被残忍地使用，进行了大量不人道的人体低温研究，临床低温研究进入“黑色时代”。
一直到二十世纪五十年代，被公认为是美国危重症医学三位奠基人之一、现代救护车系统创始人、灾难医学先驱以及低温治疗脑外伤与脑缺血的先驱，现代心肺复苏之父——麻醉医生Peter Safar的出现，低温治疗再次迎来春天。
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现代心肺复苏之父——麻醉医生Peter Safar
1961年，Peter Safar年幼的女儿因哮喘致心脏骤停，虽经及时抢救但最终还是因为不可逆的脑损伤而离开了这个世界，这也促使他一生都致力于寻求有效的脑保护方法。Peter Safar认为，低温治疗对于心脏骤停后的脑保护有待探索。
随着人们对低温治疗技术的探索和改进，现如今，古老的低温治疗在心外科和神经外科领域均得到了广泛应用。各路研究层出不穷，且看看最新的研究怎么说。
无意识心脏骤停或不需低温治疗
近50多年以来，低温被认为是有助于降低无意识心脏骤停患者脑细胞损伤的潜在治疗手段。但在许多类型的脑损伤发生后，通常在最初的几小时内体温会有所下降，而之后的数天又会出现中度发热及高热。发热是否是脑损伤后的正常反应？如果改变这一过程是否能改变病程，还是有害？
近日发表在《新英格兰医学杂志》的一项研究发现，降温可能是画蛇添足，与保持正常体温相比降温并未提高生存率或康复率。（图1）
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图1
这是一项开放标签、盲法终点试验，随机分配1900名昏迷的成人，他们发生院外心脏骤停的原因可能是心脏或不明原因。这些人都接受33°C靶向低温治疗，随后进行控制性复温，或靶向性常温并早期治疗发热（≥37.8°C） 。主要终点是6个月时全因死亡。次要终点包括6个月时的功能转归，采用改良Rankin量表进行评估。根据性别、年龄、初始心率、自主循环恢复时间以及入院时是否有休克来定义预先指定的亚组。预先指定的不良反应包括肺炎、败血症、出血、导致血流动力学损害的心律失常以及与温度管理装置相关的皮肤并发症。
随访6个月后发现，接受低温治疗的患者中超出一半或者死亡，或者出现严重的日常生活功能障碍，而这与保持正常体温组的患者相似。
研究人员对1850例无意识心脏骤停患者的主要终点进行了分析。患者随机分为两组，一组将体温降至33℃，并保持28小时；另一组对体温进行监测，只对发热（≥37.8°C）患者将体温降至正常水平（图2）。发现，6个月时，低体温组925例患者中有465例（50%）死亡，而常温组925例患者中有446例（48%）死亡（RR=1.04；95% CI 0.94～1.14；P=0.37）。
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图2. 两组体温干预
对1747例患者的功能转归进行评估，与常温组866例中479例（55%）相比，881例患者中有488例（55%）有中度或更严重的残疾（改良Rankin量表评分≥4）（RR=1.00；95%CI：0.92～1.09）。在预先指定的亚组中结果一致。导致血流动力学损害的心律失常在低温组比常温组更常见（24% vs 17%，P<0.001）。两组之间其他不良事件的发生率无显著差异。（表1）
表1. 试验终点和不良事件
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在院外心脏骤停后昏迷的患者中，相比常温组，低温组并没有降低6个月的死亡率。研究者认为，这项研究提示，除了发热的患者降温外，对于其他患者无需浪费资源和精力，可以专注于给予患者其他重要有效治疗。
在研究者所开展的试验中，患者的降温速度与大多数试验相似或更快。该研究结果与此前研究人员开展的TTM试验结果基本一致（院外心脏骤停患者目标温度管理33°C对比36°C）。这两项试验的综合结果表明，与常温相比，低温对临床结局改善的可能性很低，因为36°C可视为正常体温的下限。从生理学方面来看，心脏事件和开始低温治疗之间的间隔与干预的潜在益处相关，这一假设得到了动物实验的支持。
此外，亚组分析中显示低温并不增加肺炎、败血症或出血的发生率，但引起血流动力学损害的心律失常在低温组比常温组更常见。可能的原因包括电解质紊乱、体液状态和温度对心肌细胞的影响
体温降至31℃并不会带来任何好处
第70届美国心脏病学会年会（ACC.21）上公布的CAPITAL-CHILL研究首次评估了目标温度低于32℃低温治疗对院外心脏骤停昏迷幸存者的益处。
有证据表明，院外心脏骤停后的低体温治疗是有益的。目前的低温治疗指南建议将身体冷却至32-36℃持续24小时对院外心脏骤停昏迷患者的治疗是有效的。但是可以指导低体温治疗的目标温度管理证据有限，目前最适宜的治疗温度尚不明确。
CAPITAL CHILL试验是一项随机、双盲、前瞻性单中心临床试验。该试验随机选取2013年8月至2020年3月在渥太华大学心脏研究所接受院外心脏骤停治疗的367例患者。按1：1随机分配到目标温度31℃组或34℃组进行目标低体温治疗。随机分组后，根据院外心脏骤停时的初始心律对患者进行分层，即电击（室颤或室性心动过速）与非电击（心搏停止或无脉搏电活动）。所有患者均使用血管内装置进行降温。主要结局是院外心脏骤停后180天全因死亡或神经系统不良结局。神经系统结局是使用残疾评定量表（DRS）进行评估的
发生院外心脏骤停后180天发生主要结局的患者比例见图3，主要结局发生率在31℃组为48.4%，而在34℃组为45.4%，两组之间比较差异无统计学意义（RR=1.07，95%CI：0.86~133，P=0.56）；两组之间比较出现死亡结局的比例，31℃组为43.5%，而在34℃组为41.0%，两组之间比较差异无统计学意义（RR=1.06，95%CI：0.83~135，P=0.63）；两组之间出现不良神经系统结局的比例，在31℃组为4.9%，而在34℃组为4.4%，两组之间比较差异无统计学意义（RR=1.12，95%CI：0.44~2.84，P=0.81）。
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图3. 院外心脏骤停后180天发生主要结局的患者比例
分析两组患者随访180天时的生存曲线发现，31℃组和34℃组死亡风险比差异无统计学差异（HR=1.09，95%CI：0.80~1.50，P=0.58）（图4）。对两组患者随访180天时的神经系统相关评分进行分析，发现两组之间各项评分比较差异无统计学意义。
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图4. 两组患者随访180天时的生存曲线图
既往相关研究证明低温治疗可以改善已复苏但在心脏骤停后仍处于昏迷状态的人的生存率并减少其脑损伤。而这项新研究却发现，将体温降至更低，至31℃并不会带来任何好处。虽然该试验并未得到最终理想的结果，但是该试验是首次评估目标温度低于32℃低温治疗对院外心脏骤停益处的随机对照研究，为今后这方面的研究奠定了基础。后期针对低温治疗仍需要寻找其他的策略，来改善目前由于院外心脏骤停后导致的患者的不良预后。
低温能否减少梗死面积？
Cool AMI II期试验评估了首批111例患者在12个月后进行的中期分析，比较与仅采用PCI相比，全身低温治疗作为接受PCI的前壁STEMI患者辅助治疗的安全性和有效性。
当在梗死相关血管的再灌注之前达到治疗性全身轻度低温时，在实验动物模型中已显示出可限制梗死面积。尽管取得令人鼓舞的初步体内结果，但一些既往RCT报告了总体中性作用。
COOL AMI EU关键试验是一项行业领先的，多中心，前瞻性，干预性，随机对照的II期临床试验，采用1:1随机方案比较了近期发作的前壁STEMI患者（症状发作后<4.5 h）的全身治疗性低温与仅急诊PCI，急诊PCI前后分别进行了降温。ZOLL Proteus血管内温度管理可实现轻度治疗性低温，该系统通过经股静脉插入下腔静脉的导管快速注入多达1 L冷盐水，在治疗过程中达到平均体温33°C。 主要疗效终点设定为与仅PCI组相比，在低温+ PCI组梗死后4~6天通过心脏磁共振成像确定的平均前壁心肌梗死面积（左心室质量百分比）相对减少20％。
研究招募了111例患者（治疗组58例，对照组52例），EUROPCR 2021大会的LBT专场介绍了12个月时进行的中期分析结果。试验人员观察到治疗组之间存在显著差异，包括更长的随机化分组-球囊治疗时间（61±21 vs. 32±18 min，P<0.001）和总缺血时间（232±63 vs. 188±64 min，P<0.001）。（表2）
表2
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但未观察到主要终点的显著差异（治疗组梗死面积百分比21.3±12.2％，对照组20.0±12.2％，P=0.540）。由于试验的早期中断限制了试验的统计能力，故无法明确评估低温治疗在前壁STEMI患者中的安全性和有效性。从COOL AMI EU关键试验获得的经验将有助于设计未来评估全身性低温影响的试验，但仍需更多证据支持其应用。
在一代一代人的不断努力下，低温治疗不断地进步，但也同样存在着问题。如低温治疗中存在的引发寒战、心律失常等不良反应的风险，不仅影响脑保护、心功能保护等功能，还会影响患者预后。未来应深入研究探索可行的解决方案，合理的预防措施和应对方式。
参考文献
[1] Dankiewicz J， Cronberg T， Lilja G， et al. Hypothermia versus Normothermia after Out-of-Hospital Cardiac Arrest. N Engl J Med. 2021 Jun 17;384(24):2283-2294.
[2] Wang H， Olivero W， Wang D， Lanzino G. Cold as a therapeutic agent. Acta Neurochir (Wien). 2006;148(5):565-570. doi:10.1007/s00701-006-0747-z
[3] Therapeutic Hypothermia Following Out-Of-Hospital Cardiac Arrest: A Randomized Trial Comparing Mild And Moderate Therapeutic Hypothermia.ACC 2021.
京公网安备 11010502033353号