编者按:近日,离岸人民币上演的汇率“过山车”令人心惊肉跳。人民币贬值了当然不好,但在中美“毛衣战”的背景下,似乎也不是那么可怕。其实,凡事都有两面性,药物也是双刃剑。就拿心血管医师最熟悉的抗血小板治疗药物来说,其防治心血管疾病的抗栓效果杠杠的,但提起消化道出血您怕了吗?其实,这种风险完全是可以防控的。本刊特邀北京大学第三医院宋志强教授从消化科专家角度为您支招!
一、深挖机制:抗血小板药物引起的消化道损伤原来大不同!
不是所有消化道损伤都叫出血。损伤有深有浅,有轻有重。抗血小板药物引起损伤多数是较轻微的,出血属于少数。此外,从消化道损伤的具体机制来看,不同药物之间也存在着差异。例如,阿司匹林主要通过局部消化道黏膜刺激和全身前列腺素(PG)生成减少、从而对胃黏膜的保护作用减弱来影响消化道;而氯吡格雷并不直接损伤消化道黏膜,但可抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子,从而阻碍新生血管生成,阻碍已受损消化道黏膜的修复,影响溃疡愈合。
大量证据显示,阿司匹林引起胃肠道不良事件和出血发生率较低,每年1000例患者中发生小量消化道出血者约10例,发生消化道大出血仅1~2例(图1)。COMPASS、CHARISMA等CVD二级预防研究中,阿司匹林单药治疗胃肠道出血发生率仅0%~0.7%[1-2]。
图1. 阿司匹林引起胃肠道不良事件和出血发生率较低
二、几招轻松搞定:消化道出血完全可防可控
出血尚未发生时:先下手为强,识别高危人群,及早预防干预
预防永远是上策。但并非所有人群都需要预防,阿司匹林在正常情况下引起消化道出血风险很低,但在高危人群中的出血风险明显升高。在出血尚未发生时,就需要临床医师的火眼金睛将高危人群识别出来。依据《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识(2012更新版)》,出血高危人群包括:高龄(≥70岁);同时服用可能增加出血风险的药物(如联合使用NSAIDs/糖皮质激素以及联合使用抗血小板或抗凝药);有消化性溃疡、胃肠道或其他部位出血病史;血小板减少,凝血功能障碍;重度肝病,慢性肾脏病4~5期;未治愈的幽门螺杆菌(Hp)感染;难以控制的高血压和低胆固醇血症(LDL-C<1.8 mmol/L);以及其他出血高危因素,如吸烟、饮酒,药物剂量过大等[3]。
识别高危人群对于预防消化道损伤至关重要。从2018年的两项阿司匹林一级预防试验可以看出,是否识别高危人群对于消化道出血发生率有着严重影响。ARRIVE研究入组患者时排除了消化道出血高危者,明显消化道出血的发生率仅为0.3%[4];而ASCEND研究包含所有消化道出血风险的患者,明显消化道出血的发生率则增加了5倍(1.7%)[5]。
这提示,大部分消化道出血可提前避免,应利用危险因素对高危患者进行筛查和防治。识别只是第一步,接下来就要及时给予防治措施。例如,对于Hp感染者应积极治疗以根除Hp;对于消化道出血高危人群,质子泵抑制剂(PPI)是预防抗血小板药物相关消化道损伤的首选药物。荟萃分析显示,消化道出血高风险患者应用低剂量阿司匹林联合PPI可降低消化道溃疡风险84%(P<0.00001),降低消化道出血风险73%(P<0.00001,图2)[6]。
图2. 对于消化道损伤高危人群,阿司匹林联合PPI显著降低损伤风险
此外,不同剂型抗血小板药物的正确服用对于预防消化道损害也很重要。以阿司匹林肠溶片为例,应在餐前或空腹时服用,以使药物快速通过胃部进入肠道,减少其在胃中停留时间,降低对胃黏膜的直接刺激作用。
损伤发生时:酌情处理,完全可控
临床情况总是千变万化,你越不想发生的偏偏就发生了咋办?别急别慌,酌情处理,完全可控。若患者发生了胃肠道损伤,首先应判断是消化不良症状,还是发生了活动性出血,如果仅表现为消化不良症状,可不停用抗血小板药物而给予抑酸药;若明确发生消化道出血,是否停用抗血小板药物需权衡患者的血栓和出血风险。
以阿司匹林为例,若用于一级预防,当出血发生时应停用;若用于二级预防,则应视出血及单双抗情况而定。内镜下确定出血为高危时,单用小剂量阿司匹林者应停用,而双抗治疗时阿司匹林继续应用,停用二联抗血小板药物;出血为低危时,无论单抗或双抗均仍继续应用[7]。
对胃肠道出血患者首先进行对症处理,包括选择PPI、H2受体拮抗剂和黏膜保护剂;予以积极的液体复苏、输血和大剂量PPI静脉泵入等内科治疗。若情况允许,应在入院24~48小时内行急诊内镜检查及镜下止血治疗。
出血稳定后:尽快恢复抗血小板治疗,联用PPI是优选策略
在消化道出血经处理、病情稳定后,抗血小板策略又应如何呢?根据2015欧洲胃肠道内窥镜学会(ESGE)非静脉曲张性上消化道出血诊断及管理指南,抗血小板药物用于二级预防时,出血若为高危,内镜检查后3天恢复单抗治疗,双抗治疗中第二联恢复根据二次内镜检查结果决定;出血若为低危,无论单抗或双抗均仍继续应用[7]。
依据多国共识和循证证据,若服用阿司匹林出现胃肠道损伤,不宜替换为氯吡格雷,联用PPI是优选策略。《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识(2012更新版)》明确提出:对于溃疡复发高危患者,不建议氯吡格雷替代阿司匹林,而应给予阿司匹林和PPI联合治疗[3]。2018亚太地区非静脉曲张性消化道出血共识建议,高剂量口服PPI可用于预防再出血;在接受抗血小板药物治疗的高心血管栓塞风险患者中,抗栓药物应在止血后立即恢复。2017年《柳叶刀》文章支持有胃肠道出血史的75岁及以上抗血小板治疗患者联合使用PPI[8]。
多项研究证实,服用阿司匹林后发生消化道出血的患者,与换为氯吡格雷相比,继续阿司匹林并联合PPI可明显降低出血再发率(0.7% vs. 8.6%,P=0.001,图3)[9],减少溃疡复发率(0% vs. 13.6%,P=0.0019)[10]。一项香港研究显示,止血处理后,恢复阿司匹林并联合PPI较停用阿司匹林明显降低患者全因死亡风险(P=0.005)[11]。
图3. 阿司匹林联合PPI较氯吡格雷明显降低出血再发率
结语
抗血小板药物相关的消化道损伤完全可防可控。首先,应以预防为主,积极识别高危人群并采取预防措施;其次,损伤发生时积极对症处理,权衡血栓和出血风险以决定是否暂时停用抗血小板药物;最后,消化道损伤处理后,应尽快恢复抗血小板治疗,阿司匹林联合PPI可带来明显获益。学会这几招,相信您对于抗血小板治疗的安全性信心一定能大大增强!
专家简介
宋志强
博士,主任医师,副教授,硕士生导师
北京大学第三医院消化科医疗副主任
先后就读/工作于上海医科大学、北京协和医院、北京大学第三医院
在幽门螺杆菌感染及相关疾病、功能性胃肠病、小肠疾病及内镜等方面有较为深入的研究和诊治经验
主持/参与国家级/省部级课题10余项,发表各类文章50余篇,其中SCI文章20余篇,国内专利4项,多次在国际会议上荣获Young Investigator Award
北京市消化病学分会委员兼秘书、北京市消化病学分会青年委员会副主任委员、中华医学会消化病学分会青年委员会委员等
参考文献
1. Eikelboom JW, et al. N Engl J Med. 2017; 377(14): 1319-1330.
2. Bhatt DL, et al. N Engl J Med. 2006; 354(16): 1706-1717.
3. 抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组. 《中华内科杂志》. 2013; 52(3): 264-270.
4. Gaziano JM, et al. Lancet. 2018; 392(10152): 1036-1046.
5. ASCEND Study Collaborative Group, et al. N Engl J Med. 2018; 379(16): 1529-1539.
6. Mo C, et al. World J Gastroenterol. 2015; 21(17): 5382-5392.
7. Gralnek IM, et al. Endoscopy. 2015; 47(10): a1-a46.
8. Li L, et al. Lancet. 2017; 390(10093): 490-499.
9. Chan FK, et al. N Engl J Med. 2005; 352(3): 238-244.
10. Lai KC, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006; 4(7): 860-865.
11. Sung JJ, et al. Ann Intern Med. 2010; 152(1):1-9.