叶平 中国人民解放军总医院

　　1降低LDL-C新靶点的探索

　　目前各类指南推荐动脉粥样硬化血脂管理的首要目标是降低LDL-C水平，且目标值越趋于更低。他汀作为降LDL-C的首选药物，单用大剂量进一步降低LDL-C的作用有限，且不良反应增加。因此，研发新靶点的降胆固醇药物，并与他汀合用是未来治疗高胆固醇血症的发展趋势。

　　前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是在肝脏和小肠内合成的蛋白酶，可与肝细胞表面与LDLR结合，在溶酶体内降解LDLR，从而影响LDL分解代谢，致使LDL-C水平升高。近年来研发了单克隆抗体以阻断PCSK9对LDL受体的降解作用，降低LDL-C水平。2012年首次公布的人源性PCSK9单克隆抗体（SAR236553/REGN727）的临床研究结果实现了在人类显著降低LDL-C水平。IIa期临床试验的研究对象为LDL-C≥100 mg/dl的稳定他汀治疗患者。每2周静脉注射50、100、150 mg REGN727，12周后LDL-C下降40%～72%，远远超过他汀的降脂效果。Ⅱb期临床试验的研究对象为大剂量他汀或合并依折麦布治疗的家族性高胆固醇血症（FH）患者。结果表明，每两周静脉注射150 mg REGN727 12周LDL-C下降高达68%，LDL-C浓度降至1.3 mmol/L，80%以上的FH患者LDL-C降至1.8 mmol/L以下，而大剂量他汀与依折麦布联用者LDL-C降至2.6 mmol/L。由此，REGN727对FH患者的降脂效果优于大剂量他汀。2012年11月份刚刚公布的另一人源性PCSK9抗体（AMG145）的Ⅱ期临床试验结果，在他汀基础上同样取得相似的降低LDL-C的疗效。由于他汀治疗使血浆PCSK9水平升高，有利于抗体清除循环内PCSK9，而且PCSK9产生速度超过血浆内PCSK9的清除时，PCSK9抗体的降脂效果提高，使PCSK9抗体与他汀联合有良好的理论和临床基础。另一方面，PCSK9抗体仍面临亟待解决的问题：如长期应用的安全性，对临床心血管终点事件的影响等，需进一步的临床试验。

　　2升高HDL-C的药物治疗屡屡受挫

　　烟酸和胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂可明显升高HDL-C水平，在他汀治疗基础上的联合治疗显示有益的血脂改变，遗憾的是并未如期带来心血管事件等主要临床终点获益。

　　烟酸显著升高HDL-C并未带来心血管获益  2011年AIM-HIGH研究入选3414例低HDL-C（<40 mg/dl）的稳定性冠心病患者，在他汀基础上随机加用缓释烟酸每日1500～2000 mg或安慰剂。32个月行中期评估未发现主要临床终点益处，该研究提前18个月中止。虽然对该研究的样本数量和研究设计各有评说，但2012年公布的HPS2-THRIVE研究再次令人失望。HPS2-THRIVE研究入选25 673例心血管病高危患者，随机接受辛伐他汀或辛伐他汀加缓释烟酸和Laropiprant（减轻潮红作用）。平均3.9年的随访显示，联合药物治疗较单用他汀并未进一步减少主要联合终点（冠状动脉性死亡、非致死性心肌梗死、卒中或血管重建术）的风险，并有可能增加某些非致死性严重不良事件。

　　CETP抑制剂再遭挫败  CETP抑制剂可阻断胆固醇从HDL转移至LDL，可能具有抗动脉粥样硬化、降低心血管病风险作用，近10年来被寄予厚望。然而2006年，首个CETP抑制剂Torcetrapib因增加死亡被停止研发。2012年，评估Dalcetrapib用于急性冠综合征患者的 dal-OUTCOMES研究纳入15 871例近期发病的急性冠状动脉综合征患者，在他汀基础上随机给予Dalcetrapib 每日600 mg或安慰剂治疗 。平均随访31个月的结果提示：Dalcetrapib组HDL-C水平较基线显著升高31%～40%，但主要终点（冠心病死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中、不稳定性心绞痛或心脏停搏复苏的复合终点）获益并未优于安慰剂组。由此，2012年5月7日，数据安全监察委员会叫停该试验，公司止步该药研发。

　　针对2012年的临床研究结果，面对升高HDL-C给临床心血管病防治带来的困惑，有学者提出应转变观念，将“HDL-C假设”修订为“HDL流动假设”（Nature Med. 2012，16:1344）。但现在下结论还为时过早，相关深入研究仍在进行中，期待新型针对HDL的治疗药物或措施能在他汀治疗基础上进一步改善心血管病预后，减少死亡率。